Pio atya Francesco néven született az olaszországi Pietrelcinában 1887. május 25-én. Már kisgyermekként részt vett a gazdaság körüli munkában. Gyakran látott egy szakállas szerzetest, aki adományokat gyűjtött. Elhatározta, ő is olyan szerzetes lesz, akinek szakálla van. Szívesen időzött az Angyalok Királynéja-templomban, amikor egyedül volt, a rózsafüzért imádkozta. Ötéves volt, amikor egy nyári délután a Szent Anna-templomban megjelent neki Jézus Szentséges Szíve. Ettől kezdve rendszeresen voltak látomásai, őrangyalát is látta. Nagyon korán
fölébredt benne a vágy a Jézus szeretetéért való szenvedés iránt.
1902 decemberében az Úr megmutatta Francescónak, hogy egész élete folyamatos és kemény harc lesz a sátánnal. Nem sokkal később, 1903. január 5-én éjszaka egy fenséges, nagyon szép férfi megragadta a kezét, arra buzdítva, hogy vegye föl a harcot egy félelmetes és igen nagy termetű emberrel; és ezt ígérte neki:
„Segíteni foglak, és nem engedem, hogy legyőzzön, mindig melletted leszek, hogy te győzd le őt.”
Elöljárói 1916 júliusában az Adriai-tenger partjához közeli San Giovanni Rotondó-i konventbe küldték. Itt töltötte aztán élete hátralévő részét, több mint ötven évet. 1910-től viselte a láthatatlan stigmákat. Megkapta a könnyek adományát is: sokat siratta a maga és mások bűneit. Idegen nyelvekre az őrangyala tanította. 1918 szeptember 20-án láthatóan is megjelentek testén Krisztus vérző sebei, a stigmák. Az Úr Jézus egyszer azt mondta neki:
„Ötven évig viseled sebeimet, azután hozzám jössz.”
Így is lett: pontosan ötven év múlva halt meg, s halála pillanatában a sebek behegedtek.
Már 1925 januárjában megnyitott egy húszágyas kis kórházat a szegény betegek szenvedésének enyhítésére. A bővítések után 1956-ban áldották meg a Casa sollievo della Sofferenzát mely napjainkban 1106 ágyas, 2300 főt foglalkoztató kórház.
Pio atya bilokáció (jelenlét egyszerre több helyen) révén Mindszenty bíborost is felkereste a börtönben, és segített neki misézni. Ezt maga mondta el később egyik rendtársának.
